En réinventant, dès 1745, les problèmes de la mélancolie et de l'inquiétude, Diderot inscrit son oeuvre dans un contexte qui dépasse l'histoire empirique : il étudie, en médecin-philosophe, les symptômes d'une nouvelle « marche de l'esprit ». Le diagnostic est paradoxal : c'est dans la peur et le « ressentiment » que les hommes découvrent leur propre perfectibilité, et ils consentent donc à toutes les formes d'esclavage. Le philosophe tente alors d'inculquer aux hommes l'intelligence des valeurs immanentes à la vie et à son énergie : la vie de la pensée ne doit pas être dogmatiquement normée, car son inventivité rationnelle s'exprime à travers une multiplicité de « génies ». Aussi faut-il relire Diderot comme l'interprète encyclopédiste de son temps, sans isoler « l'humaniste » ou « l'homme de science ». Son projet reste fondamentalement un : il s'agit de recentrer l'existence humaine sur elle-même, en la délivrant du ressentiment produit par la perte des illusions finalistes.
