En contestant les critères traditionnels de la connaissance religieuse, la Réforme pose une question fondamentale et ouvre une boite de Pandore : comment justifier les fondements de notre connaissance ? Ce problème va déclencher une crise sceptique qui va bientôt affecter l'ensemble du panorama intellectuel de l'Occident. Le scepticisme est au principe de la pensée moderne — et partant, de la nôtre —, montre Richard Popkin : loin d'être un âge dogmatique où triomphe une raison souveraine, l'époque moderne émerge avec la redécouverte, au sortir du Moyen Age, de l'arsenal argumentatif élaboré par les sceptiques de l'Antiquité, en même temps que s'ouvre la crise de l'autorité spirituelle entraînée par la Réforme.
Se trouve alors posée, dans toute sa portée politique et religieuse, la question philosophique fondamentale du critère de la vérité. Aucune analyse de ce courant de pensée, qui double toute l'histoire de la philosophie et constitue une tradition de résistance intellectuelle à toute forme d'idéologie et à tous les dogmatismes, n'a l'ampleur de cet ouvrage, inédit en français. Il plonge dans la vie, les écrits et le monde des figures les plus significatives du scepticisme et de l'anti-scepticisme, de Savonarole et Erasme à Pierre Bayle et David Hume, en passant par Descartes et Spinoza.