Fort de la confiance d'Anastase Ier, le moine Sévère, brillant polémiste antichalcédonien et cyrillien de stricte observance, devient patriarche d'Antioche en 512 et se maintient sur ce siège apostolique jusqu'à la mort de l'empereur (518). Dans le cadre formel de l'Hénotique, il entend faire prévaloir son hostilité au dogme des deux natures du Christ, ralliant autour de lui l'ensemble des évêques orientaux, en accord doctrinal avec les patriarches d'Alexandrie et de Constantinople. La constitution de cette « communion sévérienne » nous renseigne sur le fonctionnement institutionnel du patriarcat d'Antioche au début du VIe siècle, sur les principaux organes de son gouvernement, et sur la condition juridique et sociale des clercs et des moines. Parallèlement, les homélies cathédrales de Sévère documentent la liturgie alors en usage à Antioche et son évolution, la topographie religieuse de la ville, ainsi que la société urbaine et sa vie quotidienne, montrant d'ailleurs les limites spirituelles et morales qu'y rencontre encore la prédication chrétienne. Il en va de même pour le diocèse oriental dans son ensemble, où la correspondance du patriarche et diverses sources parallèles font état de résistances païennes, d'évangélisation toujours nécessaire, de dissidences religieuses, notamment juive et manichéenne, et d'oppositions dogmatiques bien localisées. Parfois violentes, ces dernières annoncent d'ailleurs le renversement politique qui sera concrétisé par l'avènement de Justin Ier, la chute de Sévère et la fin de l'Hénotique.