Hellboy est un démon orphelin recueilli par les soldats américains durant la Seconde Guerre Mondiale. Devenu adulte et membre émérite du Bureau of Paranormal Research and Defense (BPRD), il enquête dans les milieux démoniaques, affrontant vampires, loup-garous, savants fous et anciens dieux. Dominant de nombreux sorts et incantations, et faisant confiance à son imposant poing d'acier, Hellboy est le "nettoyeur" idéal, débarrassant la planète des sorciers néo-nazis et des créatures extra-dimensionnelles qui prennent la Terre pour une proie facile.
Cependant, il lui arrive de rencontrer plus fort que lui.
Si la perspective ne l'effraie nullement, un coup de main n'est jamais de trop. Au cours de deux enquêtes qui tournent rapidement au cauchemar, il affronte, avec Batman, des néo-nazis opérant à Gotham City, s'associe avec Starman dont le père, durant la Seconde Guerre Mondiale, avait déjà défait ces soldats du surnaturel, puis part à la chasse au fantôme à Arcadia City, patrie de la justicière Ghost. Plus que des voyages, ces enquêtes sont des rencontres, et le démon écarlate aux cornes coupées n'est pas le plus inquiétant de tous ces protagonistes.