Tandis que les vampires envahissent les rues de New York, l'épidémiologiste Ephraïm Goodweather, son fils Zack, Nora, sa collègue et petite amie, Fet le dératiseur et le professeur Sertakian tentent de s'organiser face au chaos. Car partout dans la ville et dans le monde, des émeutes éclatent, des milices se mettent en place et les êtres humains se retrouvent impuissants face à leurs prédateurs, les vampires, pour qui ils ne sont rien d'autre qu'une source de nourriture. Ephraïm saura-t-il protéger Zach de sa mère qui, devenue vampire, veut à tout prix récupérer sa progéniture? Pourra-t-il, à l'aide de ses amis, déjouer le plan diabolique du Maître qui menace de mettre fin à l'humanité?