Le De Orbe Novo (Du Nouveau Monde), écrit entre 1492 et 1526, est composé de 80 lettres classées en huit "décades" : elles traitent toutes de la découverte puis de la conquête du Nouveau Monde et sont, pour la plupart, adressées aux différents papes de la période. Cette édition s'attache à présenter les quatre voyages de Christophe Colomb et ceux de ses successeurs immédiats. C'est l'un des documents les plus directs que l'on possède sur Colomb, dont les journaux de bord ont en effet été perdus. Par sa position privilégiée à la cour d'Espagne, P. M. d'Anghiera a eu accès à tous les documents et il a pu interroger directement les découvreurs. Par sa primauté même, son récit a contribué, plus que tout autre, à élaborer les mythes fondateurs de l'imaginaire européen sur le Nouveau Monde : l'Eden tropical, le pacifique et idéaliste Christophe Colomb face à son frère Bartolomé, brutal et sans scrupules, préfiguration des futurs conquistadores. Ayant écrit et réfléchi pendant plus de dix-huit ans, P. M. d'Anghiera a aussi profondément évolué dans sa représentation des "indigènes", ces barbares que l'on devait civiliser, pour s'intéresser à la richesse de leur culture et préfigurer les dénonciations de Las Casas, qui allaient conduire à la fameuse Controverse de Valladolid.