Le XXème livre est le dernier de la Bibliothèque historique que nous ayons conservé dans son intégralité. Centré sur les personnages d’Agathocle et de Démétrios Poliorcète, il rapporte l’histoire du bassin méditerranéen entre 310 et 302 av. J.-C. À l’ouest, le tyran de Syracuse Agathocle, pour chasser les Carthaginois de Sicile, entreprend en Libye une expédition audacieuse contre Carthage ; celle-ci se solde par un échec et Agathocle, rentré en Sicile, cherche avec brutalité à asseoir sa domination sur l’ensemble des cités de l’île. À l’est, après la paix conclue par les Diadoques en 311, Antigone, aidé par son fils Démétrios, travaille à s’assurer la maîtrise des îles et des côtes égéennes et égyptienne : les grands moments de cette entreprise sont la bataille de Salamine de Chypre, l’expédition d’Égypte et le siège de Rhodes. Cette tentative provoque une coalition des Diadoques contre Antigone et la préparation de la bataille d’Issos qui verra la mort d’Antigone en 301. Dans l’aire italienne, très faiblement représentée dans ce livre, les principaux combats de la deuxième guerre samnite sont brièvement évoqués.
